Cet établissement, peu utilisé, fut transformé en une ferme où venaient travailler les aliénés de l’hospice de Bicêtre, relativement proche. Cette ferme – la ferme Sainte-Anne – connut pendant plusieurs années une importante activité du fait du travail et des initiatives des malades.
En 1772, suite à un grand incendie à l'Hôtel-Dieu (déjà incendié en 1737 et 1742), un réaménagement de quatre grands hôpitaux est décidé à Paris (l'hôpital Saint-Louis, l'hôpital Sainte-Anne, les Hospitalières de la Roquette et l'abbaye Royale de Sainte-Périne de Chaillot).
En 1788, suite à un arrêté du Conseil d'État, l'architecte Bernard Poyet est chargé de reconstruire complètement l'hôpital.
En 1863, Napoléon III décide la création d’un hôpital psychiatrique à Paris sur l’emplacement de la ferme Sainte-Anne. Il est désigné sous le nom d’« asile clinique » car il est destiné à être un lieu de traitement, de recherche et d’enseignement des maladies mentales. Haussmann, préfet de la Seine, est chargé de cette opération.
L’« asile » est inauguré le 1er janvier 1867 et le premier patient admis le 1er mai de la même année. Pendant de nombreuses années Sainte-Anne va remplir son rôle de protection du malade mental, de son traitement avec les faibles moyens thérapeutiques de l’époque.
On verra s’y développer une recherche médicale très importante et très approfondie souvent masquée par les préjugés qui se heurtent aux murs de l’établissement.
L’asile se dote d’un service de soins dentaires en 1892, de consultations externes – gratuites dans le but de réduire les internements – et d’un pavillon central de chirurgie générale destiné au traitement chirurgical des malades des asiles du département de la Seine.
Cet important bâtiment, très moderne pour l’époque, comporte, dans des parties septiques et aseptiques nettement séparées, des salles d’hospitalisation, une section obstétricale, des laboratoires de radiologie, de microphotographie et de biologie.
En 1922, est créé par Edouard Toulouse le centre de prophylaxie mentale, premier service libre, c’est-à-dire dans lequel les malades ne sont pas internés dans le cadre de la loi du 30 juin 1838.
En 1941 est installé un des premiers laboratoires d’électroencéphalographie de France.
En 1947, est créée la section de bio-psychopathologie de l’enfant dont la vocation est de mettre à la disposition de l’enfance inadaptée et des familles un ensemble original clinique et thérapeutique dans son double aspect affectif et cognitif.
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